《欧洲心脏杂志》(EHJ)2022年1月24日特邀欧洲心脑血管病专家Giovanna Liuzzo教授和药理学专家Carlo Patrono教授，针对首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授团队在《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表的CHANCE-2研究结果，撰写评论“Give genotype-guided dual antiplatelet therapy a second CHANCE（给基因型指导下的双重抗血小板治疗带来新机会)”。

      述评首先介绍了CHANCE-2的具体研究方案和结果，即在携带至少一个CYP2C19功能缺失等位基因的轻度缺血性卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)患者中使用替格瑞洛联合阿司匹林相对氯吡格雷联合阿司匹林会进一步降低卒中复发风险，验证了替格瑞洛和阿司匹林联合应用优于氯吡格雷和阿司匹林的假设，其对主要研究结果进行了深入的解读，对CHANCE-2的局限性进行了探讨，并提出了未来的研究方向。

Comment 述评

      由于血小板对氯吡格雷的反应存在很大的个体差差异，既往大量的随机对照临床试验探讨了以血小板功能和基因检测作为指导P2Y12受体阻滞剂治疗选择工具的有效性和安全性2。尽管单个的随机对照临床试验的结果未能对这种治疗方案的有效性提供令人信服的证据，但最近的两项荟萃分析发现，在接受经皮冠状动脉介入治疗3和急性冠状动脉综合征(ACS)4的患者中，与基于指南的标准治疗相比，基因指导下P2Y12受体阻滞剂选择与预后的改善有关。在这两种疾病中，与标准治疗相比，基因指导下的双抗治疗可降低20-22%的主要心血管不良事件3, 4。

      CHANCE-2 研究有力地证实了基因指导下的双抗治疗选择用于急性脑血管事件可有稳定的获益1。此研究中，90天内卒中复发率降低了23%，这与样本量计算中假设的25%风险降低是一致的1。从累积风险图的结果中可以看出：卒中累积风险的曲线在第一周或稍晚于一周左右时两组差异较大，随后两组曲线较为接近，这说明，相比于氯吡格雷，替格瑞洛的使用所带来的90天内新发缺血性或出血性卒中1.6%的绝对风险降低很大程度上是来自于30天内缺血性卒中的减少1。这样的短期获益可转换为预防1例卒中复发需要治疗63名轻度缺血性卒中或高危TIA患者。与之前在类似临床情况下进行的替格瑞洛试验一样5,6，接受替格瑞洛治疗的患者总不良事件和导致停药的事件发生率较高1。正如预期那样，在CYP2C19功能缺失等位基因携带者中，与氯吡格雷相比，替格瑞洛对血小板P2Y12的阻滞得到改善，但出血的发生率增加大约一倍，这主要是由于接受替格瑞洛治疗的患者中GUSTO定义7的轻度出血发生率的增加1。然而，替格瑞洛相比于氯吡格雷，并没有增加颅内出血(0.1 vs. 0.2%)，两组的死亡率均较低(0.3 vs. 0.6%)1。

      CHANCE-2的主要局限性体现在：1.排除了相当大比例的卒中和TIA患者，如心源性卒中、中度或重度卒中、卒中后延迟就诊和接受溶栓或取栓的患者；2.本试验几乎只在汉族人群中进行，而汉族人群卒中复发负担和CYP2C19功能缺失等位基因的患病率较高1。

      尽管存在这些局限性，CHANCE-2的主要发现与其主要假设下的机制预期一致1，基因型指导策略在急性卒中患者中的效应大小与在ACS患者中的获益相似4。然而，这种益处在多大程度上适用于非亚裔卒中患者人群以及基因指导策略的成本效益仍有待研究。

参考文献：

1. Wang Y, Meng X, Wang A, Xie X, Pan Y, Johnston SC,et al. Ticagrelor versus clopidogrel in CYP2C19 loss-of-function carriers with stroke or TIA. N Engl J Med 2021; 385:2520–2530.

2. Patrono C, Morais J, Baigent C, Collet J-P, Fitzgerald D, Halvorsen S, et al. Antiplatelet agents for the treatment and prevention of coronary atherothrombosis. J Am Coll Cardiol 2017;70:1760–1776.

3. Galli M, Benenati S, Capodanno D, Franchi F, Rollini F, D’Amario D, et al. Guided versus standard antiplatelet therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2021;397:1470–1483.

4. Galli M, Benenati S, Franchi F, Rollini F, Capodanno D, Biondi-Zoccai G, et al. Comparative effects of guided vs. potent P2Y12 inhibitor therapy in acute coronary syndrome: a network meta-analysis of 61 898 patients from 15 randomized trials. Eur Heart J; https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab836. Published online ahead of print 16 December 2021.

5. Johnston SC, Amarenco P, Albers GW, Denison H, Easton JD, Evans SR, et al. Ticagrelor versus Aspirin in Acute Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med 2016;375:35–43.

6. Johnston SC, Amarenco P, Denison H, Evans SR, Himmelmann A, James S, et al.. Ticagrelor and aspirin or aspirin alone in acute ischemic stroke or TIA. N Engl J Med 2020; 383:207–217.

7. GUSTO investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1993;329:673–682.

（国家神经系统疾病临床医学研究中心）