英国警示达利珠单抗的自身免疫性脑炎风险

英国药品和健康产品管理局（MHRA）于2018年9月25日发出通告，警示达利珠单抗引起的自身免疫性脑炎风险。该风险在一些患者停止治疗数月后仍可能出现，停用达利珠单抗后脑炎风险应继续监测12个月。

达利珠单抗（商品名为Zinbryta）于2018年3月撤出整个欧盟市场并召回，主要是因为出现了严重和潜在致命免疫反应的报告，这些反应影响大脑（包括脑炎和脑膜脑炎）、肝脏以及其他器官（详细信息请参阅MHRA于2018年3月发布的Drug Safety Update）。当时建议医生按照临床须知应至少每月或更频繁地进行监测，直至末次用药后6个月。

在2018年8月，EMA从上市许可持有人（MAH）处获知多例停用达利珠单抗后出现免疫介导的脑炎的病例。同月，MAH签署了致医生信，告知了该风险并更新了建议。此次MHRA基于英国药物警戒专家顾问委员会的意见在本公告中发布了更进一步的建议。

给医务人员的建议：

免疫介导的脑炎的病例，包括抗N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体脑炎，可发生在停用达利珠单抗数月后；

处方医师应联系停用达利珠单抗的患者和其护理人员，并建议如果发生任何常见的前驱症状或出现精神、神经、行为、认知或运动方面的早期常见症状，应立即就医；

如果患者出现非典型神经精神症状，应高度怀疑为自身免疫性脑炎；

建议临床医师对自身免疫性脑炎的任何症状提高警惕，在停用达利珠单抗后应继续再监测12个月；

应注意到近期文献上发表一例患者使用达利珠单抗后发生胶质细胞原纤维酸性蛋白（GFAP）α免疫球蛋白G（IgG）相关脑炎的病例；

如果怀疑患者停用达利珠单抗后发生了脑炎，应考虑尽快进行更广泛的自身抗体（如神经元细胞表面和突触蛋白的抗原）检测，包括脑脊液（CSF）与血清中的抗NMDA受体抗体检测；

确保让自身免疫性脑炎诊断和治疗领域专家评估所有可疑病例；

通过黄卡系统立即报告可疑药品不良反应，包括停药后发生的不良反应。

自2018年7月10日以来共有7例停药后发生脑炎的病例被报告，其中2例确认为抗NMDA受体脑炎（包括1例英国病例）。一些其他脑炎病例报告的症状涉及了全身性皮疹、湿疹、肝酶升高、皮肤反应、嗜酸性粒细胞增多和/或嗜酸细胞浸润。报告的抗NMDA受体脑炎病例发生在停用达利珠单抗后的3-4个月，抗NMDA受体脑炎病例表现为头痛、发热、呕吐、意识不清、震颤、视觉障碍和癫痫发作。自身免疫性脑炎可以发展为严重且持续性大脑功能失调，可能导致死亡，但是经过治疗可以全面或显著恢复，特别是尽早诊断并进行多学科的综合治疗。在有不良反应结果的报告中，大多数的患者未完全康复。目前尚不明确达利珠单抗的自身免疫性脑炎的发生率。

2018年7月15日一篇文献报道了1例患者使用达利珠单抗后发生了激素敏感型GFAPα IgG相关的脑炎的病例。患者表现为攻击性行为和偶尔的自杀意念，4个月后由于间或失语、进行性记忆丧失、疲劳和抑郁住院治疗。患者进行甲基强的松龙与血浆置换的治疗后症状部分改善。

临床医师应对自身免疫性脑炎的任何症状提高警惕，并将可能出现的症状以及发生如何处理的信息告知所有之前使用过达利珠单抗治疗的患者和其护理人员。如果多发性硬化患者表现为非典型症状，尤其是神经精神疾病症状，应全面了解患者用药史，如果发现之前使用过达利珠单抗，应高度怀疑自身免疫性脑炎。如果停用达利珠单抗的患者怀疑发生了脑炎，医生应在脑脊液和血清中进行NMDA受体抗体的检测。既然近期报道了1例抗GFAP的脑炎病例，应进行更广泛的自身抗体的检测（例如神经元细胞表面和突触蛋白的抗原）。保证让自身免疫性脑炎诊断和治疗领域专家评估所有可疑病例。许多患者可能没有典型的自身免疫性脑炎抗体，意识到这一点很重要，因此在调查不一致时可能就需要一个临床诊断。

参考信息：

1.   Graus F, et al. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurol 2016; 15: 391–404.

2.   Liu H, et al. Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with an ovarian teratoma: two cases report and anaesthesia considerations. BMC Anesthesiol 2015; 15: 150.

3.   Newman MP, et al. Autoimmune encephalitis. Intern Med J 2016; 46: 148–57.

4.   Luessi F, et al. GFAPα IgG-associated encephalitis upon daclizumab treatment of MS. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2018; 5: e481.

（英国MHRA网站）

来源于药物警戒快讯2018年10月23日第10期（总第186期）