英国警示纳武利尤单抗的胃肠道巨细胞病毒感染和再激活风险

2019年10月18日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）网站发布消息，警示纳武利尤单抗（nivolumab，商品名：欧狄沃[Opdivo]）的胃肠道巨细胞病毒（CMV）感染和再激活风险。MHRA提醒纳武利尤单抗用药患者，如果出现腹泻或其它结肠炎症状、或类固醇治疗无效的免疫性结肠炎，应注意排除包括CMV感染在内的其它原因。

给医务人员的建议

•  接受纳武利尤单抗治疗的患者常会发生结肠炎。建议患者当出现结肠炎症状（包括腹泻、便血或腹痛）时，应立即与医务人员联系；

•  如果纳武利尤单抗用药患者发生腹泻或结肠炎，请考虑包括感染在内的可能原因。需行便检以检查感染情况并筛查CMV；

•  对于糖皮质激素难治性免疫性结肠炎患者，只有在通过恰当的实验室检查和其它检查（包括使用活检样本进行CMV病毒PCR检查以及针对其它病毒、细菌和寄生虫的检查）排除了其它原因的情况下，方可考虑使用别的免疫抑制剂；

•  通过黄卡系统（Yellow Card Scheme）报告与纳武利尤单抗有关的疑似药品不良反应。

纳武利尤单抗相关CMV病例分析

纳武利尤单抗（欧狄沃▼）是一种免疫检查点抑制剂，可用于治疗各类肿瘤。已获批单药治疗和与伊匹单抗（ipilimumab，商品名：Yervoy）联合使用。伊匹单抗（Yervoy）也与CMV胃肠道感染或再激活有关。 截至2019年7月，全球累计约430000名患者接受了纳武利尤单抗的单药或联合治疗（来自百时美施贵宝2019年8月提供给MHRA的数据）。

欧洲的一项评估对截至2018年8月31日的自发报告及临床试验数据进行了分析。全球范围内共发现20例可能与纳武利尤单抗单药治疗有关的CMV感染或再激活严重病例。此外，另发现8例报告与纳武利尤单抗-伊匹单抗联合用药有关的CMV感染或CMV肝炎病例。在共计28例纳武利尤单抗单药治疗以及纳武利尤单抗-伊匹单抗联合用药的严重病例中，18例怀疑为胃肠道CMV感染（10例纳武利尤单抗单药治疗，8例纳武利尤单抗-伊匹单抗联合用药）。

20例纳武利尤单抗单药治疗有关的CMV感染或再激活严重病例中，12例患CMV感染、3例患CMV小肠结肠炎、3例CMV检测阳性、2例患CMV结肠炎。大多患者为男性（n=17），年龄40岁至81岁（中位数67岁）。在描述了发病时间的报告中，首次使用纳武利尤单抗到发病的时间范围为15天至205天（共12例有报告，中位时间114天）。

在报告了患者结局的病例中，4例死亡（3例报告CMV感染，1例报告CMV结肠炎）、6例治愈、1例后遗症、1例恢复中（尚不清楚患者的停药情况）。4例死亡报告中有1例发生在英国，该名患者发生了致死性的CMV所致结肠炎和与纳武利尤单抗相关的出血。该名患者使用纳武利尤单抗治疗经典霍奇金淋巴瘤，既往曾有结肠炎、直肠癌和大肠切除术病史。

纳武利尤单抗的严重腹泻和结肠炎风险

腹泻是纳武利尤单抗十分常见的不良反应。单药治疗临床试验中，13%的受试者出现腹泻、结肠炎或排便频繁。大多数为轻度至中度（1或2级），但其中21%报告为重度（3级）。试验中无危及生命的或致命的报告（4或5级）。

腹泻的中位发生时间为1.8个月（范围0~26.6月）。几乎所有患者（88%）病情均得到恢复，中位恢复时间为2周（在试验的研究方案中包括了结肠炎的管理建议）。纳武利尤单抗与伊匹单抗联合用药时也有可能发生胃肠道反应，详情请参阅产品说明。

产品说明中提供了按严重性分级的腹泻或结肠炎管理建议。必须及时对纳武利尤单抗治疗后出现的腹泻或结肠炎进行评估，以排除感染或其它原因。对于严重或危及生命（3级和4级）的腹泻和免疫性结肠炎，应永久停用纳武利尤单抗并给予全身性大剂量静脉内糖皮质激素治疗。

对于糖皮质激素难治性免疫性结肠炎患者，只有在排除了其它原因（包括CMV感染或再激活）后方可考虑使用别的免疫抑制剂。

（英国药品和健康产品管理局MHRA网站）

原文链接如下：

https://www.gov.uk/drug-safety-update/nivolumab-opdivo-reports-of-cytomegalovirus-cmv-gastrointestinal-infection-or-reactivation

来源于药物警戒快讯2019年11月22日第11期（总第199期）