2024年8月15日，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科杨新健、张东、王坤教授团队在《Nano Today》发表题为“Utility of circulating plasma cell-free DNA for detection and quantification of brain arteriovenous malformations”的研究论文。论文提示在脑动静脉畸形中存在的KRAS体细胞突变可以在外周血的游离DNA中被检测到，首次实现了脑动静脉畸形的“液体活检”。首都医科大学附属北京天坛医院王坤、杨新健与北京医院张东教授为论文的共同通讯作者，北京天坛医院博士后张明琦为第一作者。
脑动静脉畸形（BAVM）是一种中枢神经系统血管发育不良性疾病，是导致儿童和青年人颅内出血的重要原因。既往多项研究表明80%左右BAVM患者的发病机制是由体细胞癌基因KRAS/BRAF激活突变所导致的，而这类体细胞突变目前只能在手术标本中被检测到。类似于众多KRAS突变所致的恶性肿瘤（如肺癌、结肠癌、胰腺癌等）靶向治疗的发展，靶向治疗也将在未来成为BAVM精准化的新型治疗方式。然而由于目前BAVM的突变检测仅依赖于组织标本，迈向靶向治疗阶段的最大障碍是无法明确患者是否携带体细胞突变以及突变的类型，从而无法选用适合的靶向药。
基于这一临床问题，该研究团队收集了31例BAVM患者的组织标本以及配对的外周血样本，同时招募了包含各年龄段的50例受试者的外周血作为对照。使用微滴式数字PCR检测方法分别对患者BAVM组织DNA及病例组和对照组受试者的血浆游离DNA进行突变检测，突变选择为BAVM中最常见的两个突变KRAS c.35G>A p.Gly12Asp（p.G12D）及KRAS c.35G>T p.Gly12Val（p.G12V）突变（以下简称为KRAS G12D及KRAS G12V突变）。
该研究分析表明，在31例BAVM患者的组织样本中，24例（77%）被检出了携带KRAS体细胞突变，其中19例为G12D突变，5例为G12V突变。这一组织检测结果基本验证了既往相关文献的报道。而重要的是在血液检测方面，24例携带KRAS突变的患者中，15例（63%）患者的血浆游离DNA在微滴式数字PCR检测中可以检测到2个及以上与配对组织突变类型相同的阳性微滴，而对照组50例受试者中均没有样本超过2个阳性微滴。使用微滴式数字PCR对BAVM患者血浆游离DNA检测的灵敏度为63%，特异性为100%，阳性预测值为100%，阴性预测值为81%。
上述研究结果首次成功的在BAVM患者外周血游离DNA样本中找寻到了颅内动静脉畸形体细胞突变的蛛丝马迹，通过这一“液体活检”的方法可以实现对部分BAVM患者提供明确的遗传诊断。当未来靶向药有效的进入临床应用时，该检测方法可以在对于BAVM患者药物的选择方面提供突变的诊断依据，为BAVM患者提供个性化靶向治疗的机会，以减缓、阻止甚至逆转疾病的发展。